人类胰腺细胞在退化之前所能承受的压力是有限的。这些细胞负担过重，一些压力因素，包括炎症和血糖升高，在大脑中发挥了作用2型糖尿病的发病。
杰克逊实验室(JAX)的研究人员发现，已知会增加个体患糖尿病风险的DNA序列变异，与胰腺细胞如何有效地管理两种不同类型的分子压力有关。
有这些基因改变的人可能更容易受到压力和炎症引起的产生胰岛素的胰腺细胞衰竭或死亡的影响。
这项研究发表在《细胞代谢》杂志上。
该研究确定了数十种基因，其中一种基因目前正在作为2型糖尿病问题的潜在治疗靶点进行研究，这些基因将细胞应激和糖尿病风险联系起来。
压力下的细胞
活细胞在遇到损伤、炎症或营养变化等障碍时，会启动防御反应，试图管理和逆转压力。然而，持续的压力最终会压倒细胞，减缓或杀死它们。
2型糖尿病先前被认为与胰腺胰岛细胞中两种不同形式的细胞压力有关。
内质网(ER)压力发生时，细胞产生蛋白质，如胰岛素，以帮助调节血糖水平的强烈需求超载。当免疫系统产生过多的炎症信号时，就像肥胖和我一样 代谢疾病，细胞因子应激的结果。压力最终会导致胰岛细胞停止释放胰岛素，或者在这两种情况下消失。
为了了解胰岛细胞如何对细胞因子和内质网应激作出反应，Stitzel和他的同事们试图识别相关的基因和蛋白质。
Stress-Respo分析了无基因
Stitzel的研究小组将健康的人类胰岛细胞置于已知会引起细胞因子应激或内质网应激的化学物质中。
接下来，他们监测细胞内RNA分子浓度的变化，以及不同DNA片段的包装程度，这些DNA片段作为细胞在特定时刻使用的基因和调节片段的替代品。
研究人员与JAX的教授兼计算生物学家Ucar一起研究了这些数据。在内质网应激或细胞因子应激的反应中，科学家发现超过5000个基因，或健康胰岛细胞表达的所有基因的三分之一以上，在表达上发生了变化。
其中许多参与蛋白质的合成，这对胰岛细胞制造胰岛素的功能至关重要。此外，大多数基因只涉及一种应激反应，这表明糖尿病可能是由两种不同的应激途径引起的。
压力改变了大约八分之一的DNA调控区域，这些区域通常被胰岛细胞利用。值得注意的是，之前的研究发现，那些最有可能患2型糖尿病的人在其中86个调控区域携带遗传变异。
Stitzel认为，通过增加胰岛细胞的应激耐受性，新的调控区域和基因列表最终可以导致治疗或预防糖尿病的新药物。
一个可下药的目标
研究人员发现了一种受到内质网应激影响的基因。被称为MAP3K5的基因已被证明可以改变导致糖尿病的胰岛素编码基因突变小鼠的胰岛β细胞死亡。
Stitzel及其同事在最近的研究中证实，在内质网应激反应中，MAP3K5水平的增加与胰岛β细胞死亡率的增加有关。相反，当MAP3K5被消除或阻断时，胰岛细胞变得更不容易死亡，更能抵抗内质网应激。
针对MAP3K5的药物Selonsertib的早期研究表明，它可以降低严重糖尿病并发症的风险。最新的结果表明，该药的另一个潜在目的是预防糖尿病高危患者，帮助他们的胰岛细胞在细胞压力下保持活跃和存活。
Stitzel说:“这种治疗方法已经在临床试验中，这确实令人兴奋，但还需要做更多的工作来了解这种药物是否能够用于初级预防。”
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